基于MRI的前列腺癌局灶治疗研究现状

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查看782 | 回复0 | 2020-3-15 19:45:27 | 显示全部楼层 |阅读模式
       我国前列腺癌发病率逐年上升,2009年为9.92/10万,近年年均增长率超过10%;2015年数据显示,前列腺癌位居我国男性恶性肿瘤第6位。据美国癌症协会(ACS)统计,2016年全美前列腺癌发病率居非上皮样肿瘤首位,且为导致男性死亡的第2大病因。
       随着多参数MRI(mpMRI)技术应用推广,越来越多局灶性前列腺癌被检出,且能精确定位,使得早期局灶消融治疗成为可能。对于那些首次活检阴性或屡次活检阴性,临床又高度怀疑前列腺癌患者,更应在再次超声穿刺活检前行MR多序列成像,发现、定位可疑癌灶、指导穿刺活检,以提高前列腺癌检出率和穿刺阳性率,减少不必要的重复活检。
       早期发现前列腺临床显著性癌对预防转移起到一定作用,MR精确的影像识别和软组织活检可对中-高风险前列腺癌进行分期和分级,使肿瘤后期治疗更有针对性。前列腺癌灶准确定位可提高前列腺癌靶向穿刺发现率,有助于前列腺癌准确分期,且利于对前列腺癌放疗定位及微创治疗定焦。当前影像诊断效能提高与影像导引下活检整合,加快推进了前列腺癌治疗方案的多样化和个性化。本文就基于MRI的前列腺癌活检和局部消融技术研究现状作一综述。
1.MRI诊断前列腺癌价值
       传统前列腺癌诊断方法是通过前列腺特异性抗原(PSA)筛查和直肠指检,然后经直肠定向活检后病理确诊。超声应用使组织活检更加便捷,但其却无足够灵敏度发现前列腺内所有癌灶。此外,系统性(非靶向)全脏器穿刺取样可能会有阳性发现,但难以避免个别重要病灶漏检,导致临床诊断和治疗差错。
       MRI可提供前列腺腺体结构的最佳软组织分辨率和空间分辨率,其多平面成像能力和更大的显示野明显优于超声,直肠相控线圈与骨盆相控线圈联合应用使前列腺及其周围结构的显示更加清晰,T2加权成像(T2WI)在前列腺癌识别中有较高灵敏度,但特异度有限,非癌组织(如纤维基质为主的前列腺增生和外周带炎性肉芽肿等)也可表现为类似癌灶低信号。动态对比剂增强MRI(DCE-MRI)、弥散加权成像(DWI)和MR波谱成像(MRSI)等功能成像,作为结构成像的补充,反映组织中血流动力学、水分子运动和物质代谢情况等,可提高前列腺癌诊断灵敏度和特异度。比较突出的量化指标——表观弥散系数(ADC)值与Gleason评分呈现显著负相关。
       T2WI、DWI和DCE-MRI组合称作mpMRI,是目前欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)推荐的前列腺癌扫描优化方案,诊断前列腺癌灵敏度、特异度分别为0.89、0.73。前列腺影像报告和数据系统(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)第2版,规范了mpMRI扫描序列和描述评价,并对临床显著前列腺癌原发病灶检测、定位、特征描述和风险分级进行了改进。
       在MRI/超声融合平台导引下,对mpMRI检测的疑似癌灶进行靶向活检,可明显增加高危前列腺癌检出率,减少低风险癌灶的检测和不恰当治疗。MRI在复发性前列腺癌治疗中的应用仍在研究中,多数结果表明MRI可有效评估局部病灶复发及远处骨和淋巴结转移。11C-胆碱(choline)正电子发射断层扫描(PET)-CT对复发和远处转移性前列腺癌显示有一定优势,灵敏度为73%,特异度为88%,阳性预测值(PPV)为92%,阴性预测值(NPV)为61%,对术后疑似临床复发的前列腺癌检出准确率为78%。
       对PSA持续升高的前列腺癌术后患者研究表明,mpMRI对局部复发前列腺癌的检出有优势,而PET-CT对盆腔淋巴结转移检出和鉴别有优势,两者对骨盆转移的判定具有同样效能,两者相互补充可为不同表现形式的术后复发患者提供最佳治疗策略。此外,PET示踪剂68Ga-前列腺特异性膜抗原(PSMA)与基于胆碱的PET相比,有更高的特异度和灵敏度。新近研究表明,PSMA延迟3h后前列腺内仍有其活性,但同时膀胱内活性降低。如果将PET功能成像与MRI解剖学成像相结合,会使MRI/PET有较广阔的应用潜力。
2.基于MRI活检技术
       越来越多研究证据表明依靠mpMRI定位前列腺癌并进行活检的重要价值,可解决系统活检的局限性,减少对低风险肿瘤的创伤性探查,增加临床显著性癌的检出率。以下简述3种基于MRI的活检技术。
2.1MRI视觉/认知导向活检
       超声导引下前列腺活检操作者,依靠活检前MRI定位可疑病灶,再行穿刺活检,这种不需要前期额外设备投资的操作比较易于实施,但这种基于个人认知和视觉评估的靶向活检对术者经验有较高依赖性,若实时超声与MRI疑似病灶位置不能完全契合,超声下穿刺针完全进入MRI上病灶内难以实现。一项555例视觉/认知导向系统活检研究表明,54%(302/555)患者被检出癌灶,其中82%患者有临床意义,系统活检和视觉/认知活检分别检出88%和98%临床显著性癌;视觉/认知活检可检出16%更高级别肿瘤,且比系统活检检测范围更大,避免了13%无明显临床意义的肿瘤。
       基于BioJet计算机软件(德国D&K技术公司)辅助的经会阴穿刺活检,可发现比视觉/认知导向活检更多有临床意义的肿瘤,但差异无统计学意义(51.9%对44.3%,P=0.24)。目前视觉/认知导向活检的诊断效能可与基于软件的活检相媲美,但需要进行前瞻性试验研究加以证实。
2.2MRI与超声融合定向活检
       基于软件的MRI/经直肠超声(TRUS)融合活检,是超声实时显像与MRI更好的空间和对比分辨率相结合,可提高设备实时检出效率和成本效益,增加有临床意义肿瘤的检出率和PSA升高再次活检肿瘤筛查的阳性率。现简介3种活检追踪技术。
2.2.1脏器(前列腺)图像追踪技术
       将先前的MRI与超声检查相结合,应用表面标记和弹性组织变形算法,把带有瞄准机制的活检枪附于超声探头,对MRI疑似病灶进行活检。该活检方法相对经济,并可进行系统性活检。
2.2.2基于电磁传感器的追踪技术
       应用匹配算法,以非刚性的电磁传感器追踪靶点和针尖位置。该技术有较低的术者技术依赖性,可在操作过程中自动扫描病灶。新近一项1003例前瞻性研究对比分析MRI/超声融合靶向活检和标准靶向活检,MRI/超声融合靶向活检可检出30%以上高危前列腺癌(定义为Gleason评分4+3或更高),而标准靶向活只检出22%以上前列腺癌,其中大部分(83%)为低风险前列腺癌(定义为Gleason评分3+3和小范围3+4)。
2.2.3基于传感器的跟踪系统
       其机械跟踪臂连接至常规超声波探头,允许实时空间跟踪目标和针头定位。该系统对操作人员技术依赖性低,但系统费用昂贵。有研究报道对601例患者进行回顾性分析,患者同时接受MRI/超声融合活检和系统活检,MRI/超声融合靶向活检与系统性活检相比,发现较少Gleason评分6分前列腺癌(75对121,P<0.001)和更多评分7分前列腺癌(158对117,P<0.001)。另一项105例先前活检阴性和PSA升高的回顾性研究显示,MRI/超声融合靶向活检与系统性活检相比,提高了临床显著性癌检出率。
       更大样本1042例mpMRI和靶向+系统活检研究显示,如果仅以mpMRI怀疑病灶为目标,7%病灶将漏检,也就是靶向+系统活检增加检出了7%(60/825)有临床意义的癌灶。还有一项125例连续性研究,先行活检前mpMRI,随后行MRI/超声融合活检,最终行前列腺根治术,结果有4%(5/123)由mpMRI诊断为有临床意义的前列腺癌,而MRI/超声融合靶向活检未能检出。一项前瞻性研究62例MRI报道中发现116个前列腺癌病灶,PI-RADS评分为5分的癌灶检出率最高(81%),4分的癌灶检出率相对较低,甚至在平均水平以下。因此,进一步完善PI-RADS评分标准仍有必要,以提高真阳性率,减少假阳性率。
2.3直接腔内MRI靶向活检
       有两种腔内直接MRI靶向活检方法,一是机器人辅助下经直肠活检(采用DynaTRIM装置,美国Invivo公司),二是采用近距离治疗模板的经会阴活检。直接在腔内MRI导引下活检的优点是不需要复杂的图像配准及与实时超声图像融合,即可对MRI检测到的病灶进行确认。近距离治疗模板经会阴活检,则可降低经直肠穿刺活检的细菌传播风险。Hambrock等报道对265例PSA升高、TRUS导引活检提示阴性患者,采用机器人辅助下DynaTRIM装置进行经直肠活检,前列腺癌检出率为41%(108/265),有临床意义癌灶检出率为87%(94/108)。该方法并未得到广泛应用,原因在于需要较大资金投入(包括与MRI兼容设备)、扫描时间较长、每次手术成本较高,而且需要泌尿科、放射科医师和麻醉师密切合作。
3.MRI导引下癌灶消融治疗
       一旦前列腺癌被检出、定位,需要确定恰当的治疗方案。标准治疗包括放射治疗、外科手术及雄激素去势,但这些方法或多或少存在生活质量下降风险和一定的并发症,包括性生活、排尿和肠功能等方面。由于标准治疗的这些缺陷,积极筛查方案又提高了低风险前列腺癌的早期检出,因此可通过持续监测直至发展到进展期才进行延迟治疗。又因为标准疗法的并发症,临床上开始寻找患者更能接受的局灶治疗方法给予早期治疗。
       前列腺癌具潜在多灶性,局灶治疗颇有争议。目前的活检策略局限性、公认成像方式分期不理想、对惰性前列腺癌发病率估计不足、局灶治疗复发率为20%~60%等原因,使得低风险前列腺癌局灶治疗面临许多挑战。尽管前列腺根治术和放射治疗仍然是新诊断前列腺癌患者预期生存率超过10年的首选治疗方法,但确实有相当一部分患者,对非激进的局灶治疗方法越来越有兴趣。对于低风险和中等风险前列腺癌,积极监测可能不现实,然而标准治疗相关并发症和共患病对患者生活影响太大,这种由患者驱动的对微创方法的兴趣是推动低风险患者前列腺癌局灶治疗的动力。
       直接MRI导引下有多种微创消融方法,最常用的是冷冻疗法,其它有激光消蚀、高强度聚焦超声(HIFU)消融,其治疗效果目前正在研究评估中。
3.1MRI导引下冷冻消融
       MRI导引下经皮冷冻消融具有良好的软组织分辨率,且可对冰球状态进行监测,MRI序列对分辨正常组织和冰冻病变组织有较高的准确性。原发前列腺癌内应用MRI导引冷冻消融相关文献较少,两项犬只研究报道已显示其可行性和整体安全性,也强调冷冻消融有局限性,即冰的视觉边缘(0℃)并不代表消融边缘。实际消融边缘最好用增强后对比显示,其实-20℃等温线即为冰球边缘。杨彩红等探讨去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者氩氦冷冻消融术前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)变化的意义,所有患者氩氦冷冻消融手术过程顺利,平均手术时间1h,无尿失禁、勃起功能障碍、尿道直肠瘘等严重并发症出现。
       王莹娟等回顾性分析103例初治T3期转移性前列腺癌患者,与单纯内分泌治疗比较,联合冷冻消融治疗可明显延长患者总生存率和无生化复发生存率,改善预后。这些研究表明MRI导引下冷冻消融在技术上可行,且相对安全,但仍需要更多短期和长期数据评估整体疗效。
3.2MRI导引下激光消蚀
       激光诱导间质热疗(LITT)利用局部放置的激光纤维进行靶向热消融,LITT本身为MRI兼容,MRI温度监测允许在LITT治疗期间进行实时反馈,基于光能的累积和MRI信号采集可同时进行,不影响MRI图像质量。MRI图像清楚显示前列腺解剖和周围关键结构,并可通过后处理成像验证消融治疗效果,因此应用MRI监测消融范围,防止损伤邻近关键结构至关重要。有两项研究结果证明激光消蚀犬前列腺的可行性,并显示MRI温度图与对比增强T1加权图像相关性。
       一项在人类尸体上的研究也证实MRI导引下激光消蚀用于前列腺局部治疗在技术上可行。Lee等报道23例采用聚焦激光消蚀治疗前列腺癌,取得了较好的近期疗效。Taz等在1.5TMRI上采用激光消蚀治疗2例前列腺癌,患者术后3h出院。LITT治疗复发性前列腺癌是一较新发展。一项可行性研究和一病例报道中采用3TMRI结合Visualase 980nm激光系统(美国Medtronic公司)治疗前列腺癌,证明激光消蚀治疗复发性前列腺癌的可行性。
       当手术患者术区有手术夹时,其伪影可降低MRI温度图准确性,使治疗变得复杂且不精准,因此这类患者前列腺癌术后复发是该治疗方法相对禁忌证。研究表明激光消蚀在前列腺中有一定应用前景,但MRI导引下激光消蚀近期和远期疗效仍需要更多数据支持。
3.3MRI和超声导引下HIFU消融
       HIFU治疗前列腺癌并非新生事物,但MRI导引下前列腺癌HIFU治疗至今尚未得到美国食品药品监管局(FDA)批准应用。在欧洲,TRUS导引下前列腺癌HIFU治疗已成功实施很多年。超声成像导引的主要局限是难以显示癌灶中心和范围,尤其是病灶较小时。因此,超声导引下HIFU治疗策略是对整个前列腺或更大区域进行消融,这往往引起肿瘤控制不足或不必要的正常组织或神经组织过度消融,并可能导致随后出现并发症,如尿失禁和周围神经损伤所致阳痿等。
       随着MR导航技术在前列腺癌HIFU临床治疗中的应用,术后并发症显著降低。MR具有较高软组织分辨力和三维成像等优点,可精确界定肿瘤边界,从而降低对周围正常组织和神经损伤;治疗过程中可实时监测温度和治疗剂量,实时反馈治疗信息并及时调整治疗参数,确保最大限度地减少并发症发生。
       MRI导引下HIFU治疗主要优点之一是MRI热测量和随后的剂量估计,可适时进行并允许调整治疗参数和肿瘤靶向。采用已知质子共振频率(PRF)线性相关性作为温度函数,实现用于监测局部温度的热测定法,在输送消融能量(由超声换能器或激光施加器产生)期间,采集一系列二维T1加权快速自旋回波MRI图像,基于温度变化可计算热剂量,以预测组织致死剂量。
       MRI热监测和前列腺内病灶定位允许消融治疗区优化,而消融温度监测应能确保重要的邻近组织安全。目前,有两种应用HIFU技术治疗前列腺病变的MRI集成系统,分 别是经直肠(ExAblate,以色列InSightec公司)或经尿道(TULSA-PRO,加拿大Profound医疗公司)进行治疗,系统与MRI控制台完全匹配,可实时用温度反馈机制调节功率、频率和循环。
4.MRI引导下前列腺癌局灶治疗局限性
4.1冰球等温线MRI局限性
       MRI导引下冷冻消融的一个主要限制是冰球边缘显像良好,但等温线却难以明确。有必要将冰球边缘超过肿瘤边缘至少5mm,这种治疗方法是假设冰球致死等温线(-40℃)在冰球内缘5mm。由于肿瘤温度改变易受各种外因,如邻近主要血管或尿路传热影响,此假设不够严谨。此外,目前尚无可靠的与MRI兼容的温度监测装置确认致命温度,以超短回波时间(UTE)行MRI已证明是显示冷冻组织内温度变化的一种很有前途的方法,但该技术还未在临床研究中广泛应用。另一最困扰问题是冰球覆盖边缘,前列腺组织床内及周围空间非常狭小,靠近直肠、膀胱和外尿道括约肌,此问题需要进一步精准评估。
4.2MRI测温局限性
       MRI测温原理是利用水PRF随温度的线性变化现象,它是MRI优势表现,但该温度测量在原始基线图像和所有实时图像间存在一定差异。理想状态是所有这些图像间不存在位移,位移所致基线图像对齐被破坏造成相位配准伪影是一较大问题,解决该问题的方法是无参照温度显示。
       MRI测温另一个限制是组织/脂肪界面问题,水PRF与温度有关,而脂肪中水PRF不受温度影响,因此PRF法对高脂肪含量腺体组织温度变化不太敏感。Dixon技术试图从脂肪和水中分离出MRI信号,用PRF法对脂肪图像进行处理,并利用脂肪信号相位变化校正非温度相关相位变化,该技术尚需进一步临床研究。
4.3MRI导引局限性
       MRI不仅在发现、诊断疾病上作用突出,也在辅助治疗方面崭露头角,主要体现在于实时导引。神经外科手术中越来越多地应用术中MRI辅助切除肿瘤。PI-RADS第2版中指出,MRI在前列腺疾病诊断和治疗上的应用将越来越广泛。但由于MRI时间较长,空间局限,必须对患者作心理辅导,确保治疗过程中不能因身体发生位移影响疗效,而且与MR兼容的介入设备价格昂贵,医疗成本较高。从实际情况出发,要将MRI导引治疗进入临床应用,临床科室与放射科合作是必要的,既要熟悉MRI应用,又要对开发的辅助导引程序有深入了解,才能把MRI辅助治疗技术变得更加规范。
5.结论
       前列腺癌作为男性常见疾病,近年来诊断和治疗取得了显著进步。MRI在该病管理中充当了重要角色,MRI与超声融合对前列腺活检进行导引,使有明显临床意义的前列腺癌得到及时诊断。目前,MRI导引下前列腺癌局灶消融已成为一种理想的治疗方案,但局灶治疗病例数还较少,期待更大规模的多中心联合研究,以确定每种方法的不良反应和有效性,并与成熟治疗方法进行对照研究和前瞻性临床试验研究,以评估其优势,并明确其远期疗效。
       来源:邢朋毅,阳青松,王立鹏,陆建平.基于MRI的前列腺癌局灶治疗研究现状[J].介入放射学杂志,2019,28(11):1113-1118.

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