阿尔茨海默病与脑血管病及白质病变相关性MRI研究进展

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查看333 | 回复0 | 2020-2-24 15:41:45 | 显示全部楼层 |阅读模式
       血管危险因素越来越被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),从早期轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)转化为痴呆的危险因素。虽然AD的神经影像学研究主要集中在脑萎缩、代谢功能或淀粉样蛋白沉积等方面,但脑血管疾病(cerebrovascular disease,CBVD)对认知功能下降的影响却很少被关注。
       阿尔茨海默病神经病理学(Alzheimer’s disease neuropathology,ADNP)、脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)和CBVD三者之间的关联似乎涉及到一个复杂的神经血管组合而非神经血管通路。所以,研究CBVD在AD发病机制中的确切作用是非常必要的,因为血管健康(如大脑血流量)可以通过药理学和/或行为干预来调节。
1.AD神经病理学与WMH的MRI临床病理学研究
       AD在体内精确诊断方面取得了巨大进展,部分归因于AD特异性神经病理生物标记物检测的进展,例如正电子发射断层扫描(PET)成像、脑脊液(CSF)淀粉样蛋白与tau蛋白分析。体积丢失模式(如海马萎缩)在结构磁共振成像上被长期用来协助AD痴呆的鉴别诊断,也在AD严重程度和进展的监测中扮演一个有价值的角色。
       WMH是指在磁共振T2Flair出现白质高信号,长期以来一直是认知障碍和AD临床研究的目标。但WMH伴随衰老和心血管疾病通常被认为具有血管起源。国际共识指南强调了WMH的病理基础(伴有脑淀粉样血管病变、微出血、微梗死等)作为血管性认知障碍的机制。WMH预测认知能力会加速下降,患AD痴呆的风险会增加,有研究表明WMH的潜在病理学基础是AD的一个核心特征,常染色体显性遗传病AD的患者在临床症状开始的很久以前就出现了WMH的改变,且预测了突变携带者的脑脊液淀粉样蛋白水平。
       WMH已被证明可以预测AD患者脑脊液总tau蛋白的增加和颞叶萎缩的进展,甚至超越传统AD神经影像学和认知障碍生物标志物。AD患者WMH的空间分布也被证明与“正常衰老”的结果不同,提示WMH可能对AD患者具有一定的特异性。WMH与AD的关系通常归因于WMH是CBVD的标记物。
       CBVD(如动脉硬化,CAA)与AD神经病理学具有高度的共病性,CBVD可能是AD的发病机制原因之一。因而,CBVD(以及由此产生的白质高信号)也可能是AD神经病理学(ADNP)产生的脑白质后遗症,CBVD在AD患者进程中的作用究竟是否是附加的或是协同的目前仍然存在争论。WMH与ADNP的临床病理关系的研究探讨相对较少。有研究发现视觉评分越高的WMH与更严重的ADNP相关,顶叶白质病变与脱髓鞘和轴索丢失有密切关联(而不是缺血性损伤),可能反映继皮质AD病理改变后的华勒氏变性。
       MichaelL.Alosco等对82例参与者的尸检样本中进行了死前WMHT2Flair容积评估,调查有无ADNP的可能性,结果显示:在控制年龄、APOEε4载脂蛋白携带者状态,脑容积相关因素后,更大的WMH容积与ADNP患病几率增加有关;尸检证实患有ADNP的患者中,更大的WMH病灶也相应增加患痴呆的几率以及严重程度;WMH进一步增加了患CBVD的神经病理学几率(即,微梗死、梗死或腔隙性梗死、CAA),ADNP+参与者比ADNP-参与者更可能有CBVD神经病理学改变(即小动脉硬化和CAA)。该结果为T2Flair白质高信号与ADNP的直接关系提供了临床病理学证据,这可能部分归因于CBVD神经病理学功能,如CAA。这项研究提供了额外的CBVD在AD发病机制中的作用证据。白质高信号可能是一种AD疾病严重程度和进展的重要标志。
2.AD正常脑白质局部MRI弥散、白质高信号与认知功能的研究
       有越来越多的证据支持血管因素会影响AD的发生和发展,直接或通过神经变性过程影响大脑功能。据报道,颈动脉疾病也起到了相关作用。更大的内膜中层厚度(intima media thickness,IMT)一直与AD相关,可能是脑微循环受累的标志,而严重的颈动脉狭窄可能增加痴呆的风险,使其成为脑微栓塞和血流动力学衰竭的来源。
       有许多DWI研究描述了在认知能力受损患者中出现正常白质(normal appearing white matter,NAWM)的水扩散率增加。增加的随机水分子运动可能源于微结构屏障的退化,如膜完整性和髓磷脂的丧失或细胞密度的降低。此外,白质水分子扩散率的增加和脑白质高信号病灶都可以预测轻度认知障碍到痴呆的临床进展。
       有研究表明,NAWM内的ADC值与白质高信号的严重程度有关,对白质疏松症患者的认知功能有独立于白质高信号之外的影响。NAWM中的ADC值的变化也被证明先于WMH病灶的发展。也有研究发现,颈动脉狭窄闭塞性疾病患者由于脑血流动力学受损引起的慢性低灌注损伤导致ADC值升高。在颈动脉重建后,同侧半球的水ADC值变化也被发现是部分可逆的。
       Claudia Altamura等对80例AD和血管性痴呆(ascular dementia,VD)患者进行了首次认知障碍评估(所有患者都未接受过痴呆治疗),并接受了脑MRI检查,评估局部ADCs和WMH体积,同时进行了颈部血管超声检查,以研究颈动脉粥样硬化。该研究比较了AD或VD患者NAWM的区域性ADCs值,研究了ADCs与WMH病变程度、颈动脉硬化和认知能力的关系。结果表明:正常脑白质局部ADC值并不能区分AD和VD患者。而两组患者胼胝体膝部ADC值与WMH的严重程度相关,神经变性的影响对胼胝体压部更为显著。
       另一方面,颞叶ADC值与颈动脉IMT相关,IMT又与WMH的严重程度相关。颈动脉IMT是动脉粥样硬化的替代物,可用来表征脑血管风险,在包括颈动脉斑块在内的其他标志物中,颈动脉IMT是唯一与正常受试者和AD患者认知能力下降的易感性相关的标志物。同样,在脑微循环水平,颈动脉IMT可能比颈动脉斑块更好地反映血管退行性改变。微循环改变可能导致弥漫性低灌注和慢性缺氧,这最终也可能引发神经退行性改变。
       研究结果还表明,记忆、抽象推理和图像复制测试得分与大脑中涉及相应认知区域的NAWM的ADC值相关。
3.AD与脑白质病变及脑萎缩相关性MRI研究
       越来越多的报道发现血管危险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症)和血管疾病本身(如心脏、周围血管和脑血管的动脉粥样硬化)是形成AD的高风险因素,并对血管病理、斑块和缠结病理提出一个共同的病因学的或相互协同作用的病理生理机制。血管病变也可能与淀粉样蛋白生成途径相互作用,从而加剧AD病理改变,或可能是淀粉样病变形成的最初病灶。
       小血管疾病和低灌注缺氧也可能通过破坏血脑屏障和上调淀粉样蛋白前体蛋白和APOEε4促进淀粉样斑块的沉积。此外,与其他神经退行性疾病相比,同时发生的血管病理学在AD中更为普遍,并导致额外的认知障碍。
       YoshitaM等研究发现,WMH和认知状态之间的联系受到损伤程度和空间分布的影响。例如,侧脑室后部和胼胝体病变与MCI及AD相关。在AD中发现的WMH和萎缩模式之间有其他联系,如损伤程度与区域萎缩的关系。例如,deLeeuwFE等研究发现侧脑室旁WMH的存在和进展与内侧颞叶萎缩的进展有关。病灶影响特定的通路,如内嗅皮层的传出通路和传入通路。脑白质高信号的发生机制多种多样,包括继发于神经退行性变的wallerian's变性、血管损伤和缺血引起。病理上,观察到的组织损伤范围从矩阵元微扰,一直到脱髓鞘和严重的轴突损失。白质病变与执行功能障碍和信息处理减少有关。
       Michel Bilello等的研究表明,与MCI(mild cognitive impairment)和CN(normal cognition)组相比较,AD患者额叶白质损害的程度显著增加。此外,ROI(region of interest)分析表明,穹窿、额叶和颞叶的脑白质病变与CERAD(neuropsychological battery)评分下降相关。这些发现提示位于边缘系统脑白质连接通路的病变可能在预测CERAD分数下降方面特别重要。穹窿是海马的主要输出通路,与MCI和AD有关。同时,从额叶GM(gray matter)与CERAD评分下降的显著关系可以看出靠近额叶灰白质边界的脑白质病变也与CERAD评分下降显著相关。
       与白质病变相比,CERAD基线评分与影响特定灰质结构的萎缩相关,前额叶和顶枕叶皮层下的脑白质似乎与CERAD基线评分最显著相关。这项研究的结果强调了小血管疾病对于老年人认知能力下降的重要性。
4.小结与展望
       以上研究的特别优势包括具有良好特征的队列,纵向临床数据在人口统计学特征方面很平衡。局限性在于只观察了脑白质病变的静态分布,没有在多个时间点追踪病灶损伤程度和CERAD评分。由于病例数量相对较少,没有将CERAD评分的不同组成部分关联起来,包括语言流畅度、命名、单词表即时/延迟回忆、建构性使用、建构性使用回忆以及微型心理检查(MMSE)。扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)可能在T2Flair脑白质高信号出现前检测到白质损伤,它似乎对ADNP的检测更敏感。比如各向异性分数的DTI指标和颞叶内侧缘、内侧顶叶脑白质区平均扩散率与高神经纤维缠结病理学的相关性(Braak IV-VI)。同时,研究正常脑白质ADC值与皮质容积测量之间可能存在的关系将是一件有趣的事情。
       来源:王玎玲,陈翼.阿尔茨海默病与脑血管病及白质病变相关性MRI研究进展[J].医学影像学杂志,2019,29(10):1802-1804.

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