前列腺癌分子显像的相关进展

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查看888 | 回复0 | 2018-4-21 16:55:22 | 显示全部楼层 |阅读模式
作者:教玉颖,付鹏,哈尔滨医科大学附属第一医院核医学科
       前列腺癌是常见的恶性肿瘤之一,并且是导致男性癌症相关死亡的第二大主要原因。以往的疾病评估及分级依赖于对患者前列腺特异性抗原(prostates pecific antigen,PSA)水平、直肠指检、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、骨扫描、正电子发射断层(positron emission tomography,PET)/CT、活组织检查及盆腔淋巴结清除情况的综合分析,然而其局限性及结果的潜在不确定性亦众所周知。
       研究表明,通过传统的综合评估方法仍有20%~30%的患者的病情被低估。此外,导致前列腺癌发生的相关因素较多,如激素、家族史、生活方式等,但由于前列腺癌的极度异质性,其主要的致病因素尚未证实,主要发病机制亦未明确。因此,探索前列腺癌分子机制及新的代谢显像技术具有重要意义,且随着分子显像技术的不断完善和发展,PET/CT、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopic imaging,MRSI)及多参数MRI(multiparametric MRI,mpMRI)高准确度的代谢成像技术已经逐步替代了传统检查方法,这为前列腺癌的诊断及治疗在分子层面提供了更为准确的影像学资料,现就其与前列腺癌的相关进展予以综述。
1.前列腺癌与PET/CT
        在PET/CT成像诊断研究中,目前已有几种放射性示踪剂在诊断、评价前列腺癌方面具有良好的发展前景。由于葡萄糖和脂肪生成的示踪剂对原发前列腺癌的检测具有局限性,故这些新的放射性示踪剂并未基于以往的葡萄糖或脂肪酸代谢检测,而是以监测氨基酸代谢、DNA合成、多种受体等的活性及表达水平达到前列腺癌分子显像的目的。
1.1前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)PET/CT
1.1.1PSMA与前列腺癌
       PSMA是具有广泛细胞外结构域、跨膜片段和细胞内结构域的膜糖蛋白。PMSA通常在前列腺癌的上皮细胞中表达,并在该病各个阶段中表达水平上调,且PSMA的表达增加与肿瘤侵袭性、转移及疾病复发有关,为基于配体-受体的成像及治疗提供了合理的靶标。前列腺癌引起肿瘤组织中PSMA大量过表达,使靶向该蛋白的放射性标记试剂在肿瘤检测中具有更高的灵敏度。然而,在非前列腺癌中也显示新血管形成区域中存在PSMA表达,包括肾癌、膀胱癌、乳腺癌和结肠癌。尽管存在其他组织位点的PSMA表达,但这并未影响其在前列腺癌诊断中的发展,目前68Ga-PMSA已作为新型放射性示踪剂被开发,并应用于临床研究中,其作为检测前列腺癌及其转移的生物标志物具有良好的发展前景。
1.1.268Ga-PMSAPET/CT
       临床需要早期检测复发的敏感工具,但现有诊断模式难以在低PSA水平下诊断前列腺癌。当使用68Ga标记示踪剂行PET/CT时,正常的生理分布为唾液腺和肾脏显示相对强烈的摄取,而泪腺、肝脏、脾脏和肠道为中等摄取,未结合的示踪剂通过尿道排泄。可以通过异常的PET/CT在分子水平监测前列腺癌的发生、复发及转移。目前已有诸多研究使用68Ga-PSMAPET/CT对生化复发的前列腺癌进行疾病评估。其中,相关研究证实68Ga-PMSAPET/CT优于18F-胆碱PET/CT和常规成像模式,且对于生化复发的前列腺癌患者,68Ga-PMSA疾病检测的灵敏度优于胆碱-PET/CT,尤其对于低PSA值的患者。
       在前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫治疗的130例中危至高危患者中,68Ga-PSMA的灵敏度为65.9%,淋巴结分期的特异度为98.9%。具有与68Ga-PSMA相似的95%高特异度的胆碱PET/CT,其灵敏度降低(49.2%),而CT(42%和82%)和MRI(39%和82%)灵敏度和特异度甚至更差。此外,68Ga-PSMA在接受根治性前列腺切除术的高风险前列腺癌患者中,正确预测了92.9%的前列腺肿瘤病灶。尽管PSMA对原发性肿瘤评价的临床数据有限,但随着分子影像技术的不断发展,PSMA将在前列腺癌综合诊断中的预测发挥重要作用。
1.2尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase-type plasminogen activator receptors,u-PAR)PET/CT
1.2.1u-PAR与前列腺癌
       过表达的u-PAR是包括前列腺癌在内的多数常见恶性疾病发生侵袭的重要生物学标志物。免疫组织化学检测结果已证实u-PAR在前列腺癌组织中表达水平增加。研究发现,与血清低u-PAR水平比较,具有血清高水平u-PAR的前列腺癌患者的总体存活率降低。目前在荷瘤小鼠模型上使用靶向阻断u-PAR生物学功能的单克隆抗体已取得了较好的治疗效果,其中包括骨转移形成的前列腺癌小鼠。
1.2.2u-PARPET/CT
       前列腺癌患者直接在恶性组织中或血浆水平评估的u-PAR表达情况提供了除PSA、Gleason评分,以及其他相关病理和临床参数以外独立的临床信息,且通过PET/CT的非侵入性分子成像可以提供关于u-PAR表达谱所需的定量信息,而不需要侵入性程序或因肿瘤异质性而增加信息丢失的风险。通过X线晶体学和表面等离子体共振研究已经获得了基于u-PAR及其配体间相互作用分子基础的详细了解,这些结构研究还确定了u-PAR中小分子的可能靶位点,这其中包括一系列的小分子肽,这些小分子肽适用于过表达u-PAR的疾病通过PET/CT实现非侵入性的分子成像。
       在u-PARPET/CT概念验证研究中,使用这些肽中的一种AE105,其在N端与金属螯合剂1,4,7,10-四氯杂环十二烷-N,N,N,N-四乙酸缀合,并用64Cu标记。在包括前列腺癌在内的临床癌症患者中首次进行的u-PARPET/CT研究中,在前列腺癌原发肿瘤及淋巴转移的患者中发现,示踪剂64Cu-DOTA-AE105具有高吸收及特异性吸收的特征,这预期了未来将有大量临床研究将证实u-PARPET/CT分子显像在前列腺癌患者诊断及管理中的作用。
1.3 18F-标记示踪剂PET/CT
1.3.1 18F-氟化物PET/CT
       18F-氟化物作为特殊骨显像剂用于前列腺癌骨转移诊断已被大众熟知,其摄取机制与磷酸盐类(如99Tcm-MDP)依靠血流及局部成骨细胞的活性摄取相似,然而目前PET/CT扫描仪的改进,使其具有良好的成像特征。对44例高风险前列腺癌患者的前瞻性研究显示,18F-氟化物PET/CT在灵敏度及特异度上均优于18F-氟化物PET、PET/CT及单纯骨扫描。
1.3.2 18F-脱氧葡萄糖代谢(18Ffluoro deoxy glucose,18F-FDG)
       PET/CT18F-FDG尽管在大多数癌症中广泛应用,但其对前列腺癌骨转移的灵敏度有限。因为前列腺癌细胞除了去分化和去势抵抗通常不显示18F-FDG。在一项对激素耐药性的前列腺癌患者研究中,只有18%的患者骨扫描病变显示了18F-FDG的摄取。
1.3.3 18F/11C-胆碱PET/CT
       作为肿瘤特异性的示踪剂,胆碱能够检测骨和软组织的转移。研究表明,胆碱PET/CT的诊断准确度较骨扫描更高,但其灵敏度较低,特异度较高,并存在较少的不确定病变。PET对前列腺癌诊断较低,并且对指导局限性前列腺癌患者的临床治疗价值有限,因此不推荐11C-胆碱PET作为前列腺癌的临床常规检测。然而11C-胆碱PET/CT对前列腺癌根治性治疗后PSA水平升高患者的再分期具有良好的研究价值。
1.4其他
       前列腺癌细胞生物学特异性方面的示踪剂包括用于雄激素受体靶向的16β-18F-5α-二羟睾酮(18Ffluoro-5α-dihydrotestosterone,18F-FDHT)及11C-乙酸盐等。在去势抵抗的前列腺癌患者中,与18F-FDG比较,18F-FDHT摄取与生存率呈负相关。示踪剂1-氨基-3-氟-18-氟环丁烷-1-羧酸是利用前列腺癌细胞中氨基酸转运上调机制,其低尿排泄性可更准确地检测恶性肿瘤细胞对其摄取量。关于1-氨基-3-氟-18-氟环丁烷-1-羧酸用于评价原发或复发前列腺癌作用的研究较少,Nanni等研究证实1-氨基-3-氟-18-氟环丁烷-1-羧酸较11C-胆碱在复发前列腺癌中具有更高的准确度,尤其在低PSA水平(<1ng/mL)的患者中。
2.前列腺癌与MRSI
2.1MRSI
       分子代谢显像是一门检测癌细胞与周围正常组织发生某些不同特定生物学过程的技术。诸多技术对组织代谢较敏感,其中PET/CT和MRSI已广泛用于临床研究中。研究证实,这些代谢成像技术成为了前列腺癌的诊断、分期及监测的有效工具。目前MRSI脉冲序列的发展具有更好的频谱分辨率和改善的信噪比。
2.2MRSI前列腺癌显像优势
       MRI联合MRSI诊断前列腺癌原发肿瘤的研究分析中,发现其灵敏度为68%(95%CI56%~78%),特异度为85%(95%CI78%~90%)。与PET/CT不同,MRSI检测的是内源性分子的静态浓度而非示踪剂的吸收。PET成像主要与CT相结合,以总结代谢和解剖信息,且PET/CT亦涉及电离辐射的暴露ET的特征在于γ射线检测的高灵敏度,但其代谢成像的缺点之一则是缺乏化学信息。超极化核的磁共振波谱成像是一种相对复杂的方法,其通过注射标记底物,并在未使用电离辐射的情况下使通过观察代谢产物而监测肿瘤代谢的情况可能得以实现。最新的分子成像模式是超极化13C-MRSI,其结合了MRSI的优势和超极化分子方法13C良好的诊断灵敏度。动态核极化技术已经应用于13C-MRSI,通过偶极相互作用从包埋在玻璃状冷冻液中顺磁中心的电子自旋到相邻核自旋(即信息性生物分子的13C)的极化转移,然后将固体溶液快速溶解并制备用于静脉注射,且必须在溶解后尽快获得MRSI数据,因为其强化会随着生物分子的自旋晶格弛豫而丧失。
        使用超极化13C-MRSI,可以通过研究体内代谢通量检测底物摄取和内源性生物分子的代谢。然而超极化过程要求较高,需要将核驱动至不稳定,这一过程需要更敏感的条件和指数衰变,且采集时间限制在数十秒。而技术性问题、MRI扫描仪和偏振器制约了其在临床中的应用,为了提高前列腺癌评估的准确性,偏振方法、序列、线圈和基板的发展已经较为完善。
3.前列腺癌与mpMRI
3.1mpMRI
        mpMRI是指通过T2加权MRI、MRSI、磁共振弥散张量成像和动态对比增强综合起来的采集组合,其弥补了MRI技术的不足,提高了前列腺癌的诊断、表征及分期,这种采集组合可提供MRI高空间分辨率的解剖、微结构、功能及代谢信息。目前随着技术的发展及完善,mpMRI更多地用于指导前列腺癌的检测、分期及治疗计划中,其似乎是诊断评价原发前列腺癌、分期及复发最准确的成像方法。
3.2mpMRI前列腺癌显像规范化
        除了需要使用造影剂用于动态成像外,mpMRI的数据采集无特别技术限制,但目前具备高度专业知识技能,且能以简单直观的方式向临床传递有意义数据的临床工作人员较缺乏,整个过程中共享采集、后处理和解释协议则尤为重要。前列腺成像报告和数据系统的指南(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)评分完善了通过T1加权、T2加权、磁共振弥散加权成像及动态对比增强的信息采集预测恶性疾病的发生。2012年欧洲泌尿生殖系统放射学会公布了PI-RADS,其是基于专家共识达成的,为MRI的序列提供了详细的诊断前列腺癌的评分系统,至2015年该放射学会又将PI-RADS更新为PI-RADS2,其更好地完善了前列腺癌的诊断标准。
       mpMRI是原发性前列腺癌影像分期的金标准,T2序列、扩散加权成像和动态对比增强的信息组合已经形成了1~5分(PI-RADS)的评分标准广泛应用于肿瘤检测。然而,在小体积或低分级的患者中,MRI诊断率则降低。目前68Ga-PSMA已经同时在PET和MRI扫描仪中进行评估,且这两种模式的联合使用可提高疾病的检测率。
4.小结
       目前,前列腺活检仍然是提供准确诊断的唯一程序。进行活检是基于PSA水平、直肠指检、超声、MRI、前列腺癌家族史的信息及高准确度代谢成像技术基础上,进而提高疾病的诊断准确度。PET/MRI的作用尚未确定,其通过提供单独代谢成像替代MRI和PET/CT检测,以减少患者焦虑、总扫描时间等,为患者提供诸多优势,但仍未明确该方法在原发肿瘤分期及提供病变代谢方面的性能。另外,mpMRSI、用于体内13C极化的13C-MRSI、PET的新示踪剂,以及PET与MRI的融合均是新的代谢成像工具,其为提高前列腺癌的诊断准确度带来了新希望。
来源:教玉颖,付鹏.前列腺癌分子显像的相关进展[J].医学综述,2017(24):4791-4795.

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